西地那非
【藥物名稱】
通用名：枸櫞酸西地那非
英文名：Sildenafil Citrate Tablets
漢語拼音：Juyuɑnsuɑn Xidinɑfei Piɑn
本品主要成份為：
枸櫞酸西地那非。其化學(xué)名稱為：1-{4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰}-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽。
分子式：C22H30N6O4S·C6H8O7
分子量：666.70
【性狀】
本品為蘭色菱形薄膜衣。
【藥理毒理】
西地那非是對(duì)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑。可用于治療*****勃起功能障礙（ED）。
1．作用機(jī)制
*****勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過程中*****海綿體內(nèi)一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平增高，使海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液充盈。
2．藥效學(xué)
（1）西地那非對(duì)*****勃起反應(yīng)的作用。西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑，PDE5在*****海綿體中高度表達(dá)，而在其他組織中（包括血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌），表達(dá)低下。西地那非通過選擇性抑制PDE5，增強(qiáng)一氧化氮(NO)-cGMP途徑，升高cGMP水平而導(dǎo)致*****海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對(duì)性刺激產(chǎn)生自然的勃起反應(yīng)。勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)顯示，藥效可持續(xù)至4小時(shí)，但反應(yīng)較2小時(shí)時(shí)弱。
（2）西地那非對(duì)心肌的反應(yīng)。不論正常或病變的心臟傳導(dǎo)組織、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴組織中均不存在PDE5，因而西地那非（PDE5抑制劑）無正性肌力作用，不能直接影響心肌收縮功能。
（3）西地那非對(duì)心臟參數(shù)的影響。正常男性志愿者單劑口服西地那非100mg，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測(cè)下，分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非，結(jié)果靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張壓較基線時(shí)分別下降了7%和10%。靜息右心房、肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈楔壓和心排出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量較健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg的平均峰值血藥濃度高2～5倍，但患者運(yùn)動(dòng)時(shí)上述的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)答仍存在。
（4）西地那非對(duì)血壓的反應(yīng)。健康男性患者單劑口服西地那非100mg，導(dǎo)致臥位血壓下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服藥后1～2小時(shí)血壓下降最明顯，服藥后8小時(shí)與安慰劑組無差別。25mg、50mg、100mg西地那非對(duì)血壓的影響相似，似與藥物劑量和血藥濃度無關(guān)。同時(shí)服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓（90/50mmHg）和硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是應(yīng)用西地那非的嚴(yán)格禁忌癥。西地那非對(duì)血壓的最大作用發(fā)生在約給藥后1小時(shí)，即與藥物血漿峰值一致。因此，在西地那非的血漿藥物峰值濃度時(shí)，性活動(dòng)可能誘發(fā)心臟事件。雖然西地那非引起的低血壓反應(yīng)輕而短暫（一般4小時(shí)內(nèi)血壓回到基線），但西地那非和硝酸酯類間的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長(zhǎng)時(shí)間的血壓降低。西地那非半衰期短，24小時(shí)內(nèi)（約6個(gè)半衰期）可洗脫藥物。美國(guó)心臟學(xué)院和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)已明確指出24小時(shí)內(nèi)使用過硝酸酯類藥物者禁用西地那非。
（5）西地那非對(duì)視覺的影響。研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時(shí)，本品對(duì)視力、視網(wǎng)膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無影響。可有一過性藍(lán)/綠顏色辨別異常。
無論單獨(dú)使用或與阿司匹林合用，本品對(duì)人出血時(shí)間沒有影響。體外實(shí)驗(yàn)中，本品增強(qiáng)硝普鈉（NO供體）的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對(duì)出血時(shí)間的延長(zhǎng)有疊加作用，但未進(jìn)行過類似的人體研究。
健康志愿者單劑口服西地那非100mg后，精子的活動(dòng)力和形態(tài)未受影響。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
西地那非口服后吸收迅速，絕對(duì)生物利用度約40%。其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在推薦劑量范圍內(nèi)與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細(xì)胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝產(chǎn)物，其性質(zhì)與西地那非近似，細(xì)胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4）的強(qiáng)效抑制劑（如紅霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及細(xì)胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致西地那非血漿水平升高。西地那非及其代謝產(chǎn)物的消除半衰期約4小時(shí)。空腹?fàn)顟B(tài)給予25～100mg時(shí)，約1小時(shí)內(nèi)達(dá)最大血漿濃度（Cmax）127～560ng/ml。西地那非或它的主要代謝產(chǎn)物N-去甲基代謝產(chǎn)物（N-desmethyl）對(duì)PDE5選擇性強(qiáng)度約為50%，蛋白結(jié)合率為96%。在總西地那非最大血漿濃度時(shí)，游離西地那非Cmax是22ng/ml。口服或靜脈給藥后，西地那非主要以代謝產(chǎn)物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80%），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13%）。
特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)。
（1）老年人：健康老年志愿者（≥65歲）的西地那非清除率降低，游離血藥濃度比年青健康志愿者（18～45歲）約高40%。
（2）腎功能不全者：有輕度（肌酐清除率等于50～80ml/分）和中度（肌酐清除率等于30～49ml/分）腎損害的志愿受試者，單劑口服西地那非50mg的藥代動(dòng)力學(xué)沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率等于≤30ml/分）的志愿受試者，西地那非的清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志愿者相比，藥時(shí)曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。
（3）肝功能不全者：肝硬變（Child-Pugh 分級(jí)A級(jí)和B級(jí)）志愿受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志愿者相比，AUC和Cmax分別增高84%和47%。
因此，年齡65歲以上、肝功能損害、重度腎功能損害會(huì)導(dǎo)致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25mg為宜。
【適應(yīng)癥】
用于治療*****勃起功能障礙（ED）。